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接触甲醛和非霍奇金淋巴瘤的风险
发布时间:2020-06-15 11:18浏览次数:
方法
我们根据国际准则进行了系统的审查和荟萃分析,确定了12个暴露于甲醛的职业人群的报告。我们评估了研究间的异质性,并应用了随机效应模型。我们根据每个研究人群的估计平均暴露水平进行了累积荟萃分析和荟萃分析。
 
结果
荟萃分析得出NHL的相对危险度(RR)为0.93(95%置信区间0.83–1.04)。累积荟萃分析表明,在1986年之前发表的研究中检出了较高的RR,而1986年以后可用的研究未显示出相关性。在不同水平的职业接触之间未发现差异。
 
结论尽管有一些局限性,但这项荟萃分析的结果并不支持以下假设:职业性甲醛暴露与NHL风险之间存在关联。
 
关键字:非霍奇金淋巴瘤,甲醛,癌症,荟萃分析
背景
甲醛是一种高产量的工业化学品,在美国(美国)每年生产500万吨。主要的职业接触源包括木制品,家具和固定装置,服装和纺织品,化学制品和塑料制品的树脂生产;
 
职业暴露于福尔马林,甲醛在水中的溶液中,发生在几个服务行业,包括医疗,牙科和兽医[ 1 - 3 ]。
 
外源甲醛在进入部位(通常是上呼吸道)迅速代谢。甲醛也是内源性产生的,是嘌呤,胸腺嘧啶和各种氨基酸的生物合成中必不可少的中间体[ 4 ]。
 
暴露于相对高的浓度(即,长期暴露于浓度大于约4  PPM)甲醛已被证明可导致鼻癌在动物实验[ 5,6 ],和协会已经报道职业暴露于甲醛和风险之间几种类型的癌症[ 7 - 9 ]。
 
在职业人群和社区病例对照研究中,已经调查了与甲醛接触相关的人类癌症风险。与基于人群的病例对照研究相比,职业队列研究通常提供更高质量的证据,这主要是由于更好的暴露数据以及更高和更持久的暴露水平的更大潜力[ 10 ]。
 
2006年,国际癌症研究机构(IARC)得出结论,根据流行病学研究报告的鼻咽癌相关性,有足够的证据证明甲醛具有致癌性。当时,IARC还得出结论:“有充分但充分的证据表明白血病与职业性接触甲醛之间存在因果关系” [ 2 ]。2009年,IARC将白血病纳入了甲醛引起的肿瘤,尽管这是由工作组中的一小部分人决定的[ 11]。随后,美国国家环境卫生科学研究所的国家毒理学计划将甲醛的分类从“预期会致癌的人类”改变为“已知为人类致癌的物质” [ 3 ]。
 
许多评论和荟萃分析都集中在甲醛和淋巴造血癌症之间的关联一般或白血病[ 10,12,13 ],但没有类似的审查和荟萃分析已公布的流行病学研究评估暴露于甲醛和无风险霍奇金淋巴瘤(NHL)。
 
NHL是一个组织学上和遗传上异质组从占全球癌症负担2.7%,而在入射的地理和时间模式重要变化[B-和T-细胞谱系恶性肿瘤始发的14,15 ]。NHL的已知原因只能解释全球发生的一小部分案件;这些包括化学疗法或严重的免疫系统失调,爱泼斯坦-巴尔病毒,丙型肝炎病毒和幽门螺杆菌感染,以及自身免疫和特应性疾病,高BMI和吸烟以及淋巴肿瘤的家族史[ 16 ]。 。
 
因此,我们对流行病学研究进行了系统的综述和荟萃分析,以调查职业性甲醛暴露与NHL风险之间的关系。我们排除了基于环境或饮食中甲醛暴露的研究,因为与工作场所暴露相比,其暴露水平较低且定义不明确。
 
方法
根据PRISMA声明中指定的指南进行了系统评价和荟萃分析[ 17 ]。方法已记录在协议中(可根据要求提供);PRISMA清单包含在附加文件  1:表S1中。
 
文献检索和研究选择
截至2018年7月12日,我们对Scopus和PubMed进行了全面的文献检索; PubMed的“相关文章”链接以及关键研究和评论的参考列表被用来补充主要搜索内容。搜索包括关键字(“甲醛”)和(“癌症”或“肿瘤”或“淋巴瘤”或“非霍奇金淋巴瘤”)。
 
要纳入荟萃分析,研究必须满足以下条件:(i)基于暴露于甲醛的工人的原始报告;(ii)报告了NHL结果的研究([ICD-9代码200、202]:淋巴肉瘤和网状肉瘤以及其他特定的淋巴组织恶性肿瘤;淋巴组织和组织细胞的其他恶性肿瘤,以及[ICD-10编码C82 ,C85]:滤泡性淋巴瘤;其他特定和未指定类型的非霍奇金淋巴瘤),单独或与其他类别的淋巴造血肿瘤(例如,霍奇金淋巴瘤[ICD-9代码201]或多发性骨髓瘤[ICD-9代码203]) ,不包括白血病;(iii)研究甲醛暴露与NHL风险之间的关联性的量度,以标准化死亡率(SMR),标准化发病率(SIR)表示,
 
两位作者(SC,FD)独立审查了标题和摘要列表,以确定哪些研究可能符合纳入标准。重复和不相关的参考文献被消除。最终选择是基于对潜在相关文章全文的审查。分歧或怀疑的情况得到解决,并包括了第三作者(PB)。搜索和选择过程如图1所示  。
 
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图。1
审查和荟萃分析中包括的研究搜索和选择研究流程图
 
在审查了3008篇文​​章的标题之后,我们删除了似乎不相关的2905篇文章,并审查了其余103篇文章的摘要。对这些内容的审查导致删除了不符合纳入标准的53篇文章,剩下50篇文章需要详细审查。随后,在50篇文章中,有30篇被淘汰,因为没有明确定义暴露,或报告了所有合并的淋巴造血肿瘤([ICD9代码200-209]淋巴和造血组织的恶性肿瘤)的结果。在其余的20篇文章中,有一些是针对同一研究人群的。在这种情况下,我们选择了信息最完整的报告(即最长的随访时间),将12篇关于非重叠人群研究的报告留给荟萃分析(表  1)[18 – 29 ]。
 
表格1
荟萃分析中所选研究的特征
 
参考 国家 学习规划 学习时段* 人口 暴露水平 结果 输入/输出 观察/经验 N ** 男性百分比
Walrath等,1983 [ 18 ] 美国,纽约 有限公司 1902–1980 / 1925–1980(去世) 防腐剂 0.20至0.91  ppm ICD-8200;202,203 中号 11 / 9.6 100
Walrath等人,1984 [ 19 ] 美国,加利福尼亚 有限公司 1916–1978 / 1925–80(去世) 防腐剂 0.2和0.9  ppm ICD-8200;202,203 208 209 中号 7 / 6.1 100
Stroup等,1986 [ 20 ] 美国 有限公司 1888–1969年 解剖学家 累积暴露 ICD-8200;202、203、208–209 中号 8 / 5.9 2% +  3%迁移 100
Partanen等,1993 [ 21 ] 芬兰 案例引用嵌套 1957–1982年 木业 使用工厂/特定时期的工作机会进行重建 ICD-7200、202 中号 4 / na
Hansen等,1995 [ 22 ] 丹麦 记录链接 1970–1984年 每年使用或制造的甲醛>  1  千克的设施 福尔马德相关设施的职位 ICD-7200,202 一世 32 / 37.5
Stellman等,1998 [ 23 ] 美国 有限公司 1982年至1988年 木屑暴露 核对清单 ICD-9200,202 中号 11 / na 2% 100
Band等,1997 [ 24 ] 加拿大 有限公司 1950年至1992年 制浆造纸厂 ICD-9200、202 中号 35 /天 10% 100
Pinkerton等,2004 [ 25 ] 美国 有限公司 1955年至今1998年 3制衣业 人员暴露记录 ICD-9200;202,203 中号 33 / na 18.3
Meyers等,2013 [ 26 ] 美国 有限公司 1955 / 59–2008 甲醛树脂 个人采样运动 ICD-10(C46.3,C82-C85,C88.0,C88.3,C91.4,C96) 中号 66 / na 1.1 18岁
Pira等人,2014 [ 27 ] 意大利 有限公司 1930–1966或1934–58,直到2004年 层压塑料工人 工作时间 ICD-9200–202 中号 4 / 5.4 3.1 81
Coggon等人,2014 [ 28 ] 英国 有限公司 1941–2012 化学工作者 记录的职位名称 ICD-9200,202 中号 13 / 14.4 100
Checkoway等人,2015 [ 29 ] 美国 有限公司 1930–1966或1934–58,直到2004年 甲醛的制造商或使用者 根据个人工作经历为每个工作估算 ICD-8200,202 中号 94 / na 81.8
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NR不相关,NA不可用,联合队列研究,CC病例对照研究,NCC嵌套在队列病例对照研究,我发病率,中号死亡率,Ñ队列构件(队列研究)或病例数的数目(区分对照研究),NHL非霍奇金淋巴瘤,ICD国际疾病分类
 
这12份报告中有5份[ 29 – 33 ]是基于一项大型队列研究,该研究来自美国10家生产或使用甲醛的工厂的工人。这项研究是由美国国家癌症研究所(NCI)在1980年代初与甲醛研究所合作发起的,第一项研究结果于1986年发表[ 30 ]。我们在荟萃分析中纳入了该队列的最新分析结果[ 29 ]。同样,我们选择了由平克顿和他的同事(2004年)的文章[ 25 ],从三个服装生产设施最近的工人群体的三种分析,位于佐治亚州和宾夕法尼亚州,美国[ 25,34,35],并通过Coggon和他的同事(2014)的文章[ 28 ]的基础上,工人在英格兰和威尔士[六个国化工工厂队列最近三篇文章的28,36,37 ]。
 
数据提取
我们提取了保留用于荟萃分析的每项研究的关键特征(表  1)。我们旨在调查NHL(即国际疾病分类,版本9(ICD-9)代码200、202和ICD-10代码C82,C85);但是,一些研究的结果仅适用于不同的疾病类别(有关详细信息,请参见表  1)。当根据针对潜在混杂因素的不同调整策略报告结果时,我们包括了完全调整后的风险估计。当报告了不同暴露水平的数据时,我们选择了最高暴露水平的类别。
 
数据分析
我们使用基于一般方差的方法评估了研究间的异质性,并应用了将研究之间的差异纳入汇总方差估计的随机效应模型,以估计汇总RR和95%置信区间(CI)估计[ 38 ]。
 
我们进行了敏感性分析,一次从荟萃分析中排除一项研究,并根据各项研究发表的年份进行了累积荟萃分析。最后,我们根据每个研究中所包括的工人的平均暴露水平类型进行了荟萃分析,分为极低,低和中-高暴露水平。
 
在每个研究的曝光被分类为非常低时甲醛的含量低于10估计 微克/米3,低时,它是10和200之间 微克/米3和中-高时,它高于100  微克/米3。
 
分类是根据荟萃分析中所包括研究的可用暴露水平数据以及行业类型进行的;它的目的不是全面,例如IARC提出的[ 2 ]。
 
我们生成了荟萃分析中包括的结果的漏斗图,并使用了Egger等人提出的测试。[ 39 ]评估可能的出版偏见。
 
结果
荟萃分析包括12项独立研究的结果[ 18 – 29 ],只有Hansen等人的研究。[ 22 ]分析了NHL的发生率,而其余研究则基于死亡率数据。总体而言,这些研究共计318例NHL病例或死亡。
 
对于NHL(ICD-9200,202)风险估计报告了7个研究[ 21 - 24,26,28,29 ]; 在5周额外的研究[ 18 - 20,25,27 ]我们结合,使用固定效应模型,对于不同的ICD-9类别计算,如表的结果  1。
 
各个研究的结果与主要荟萃分析的结果一起报告在图  2中,得出的总RR为0.93(95%CI 0.83–1.04)。研究之间没有异质性的证据(p  =  0.88)。唯一研究NHL事件的研究报告的SIR为0.90(0.60-1.20),与摘要RR几乎相同[ 22 ]。
 
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图2
森林图的研究结果包括在荟萃分析中。与甲醛暴露相关的NHL癌症的RR和95%CI。水平线代表针对特定研究的RR的95%CI。各个研究的点的大小与研究权重成正比。合并的RR(显示为菱形)为0.93(0.83,1.04)。菱形的中间对应于RR,菱形的宽度代表95%CI。箭头表示相对于所报告标度的更大或更低的置信区间
 
NCI队列[ 29 ]贡献了荟萃分析总重量的41.93%,而其他每项研究的贡献都不到总重量的13%。NCI队列的排除导致meta-RR等于1.01(0.95 CI 0.87-1.15)。一次排除其他每项研究的效果较小,导致meta-RR介于0.91至0.94之间。
 
我们基于结果定义(仅限于ICD-9代码200,202)对研究进行了进一步分析,得出的meta-RR为0.92(95%CI,0.80–1.03),而基于其他五项研究的meta-RR为混合结果定义为1.01(95%CI 0.75-1.27)21 - 24,26,28 - 29 ]。
 
累积荟萃分析表明,略高的RR(所有RR  ≤  1.16,没有统计学上显著上升),基于三个最早的研究(1986年之前出版)进行检测,同时研究1986年以后提供的元RR 0.85不等到0.95,在此期间没有明显趋势(图  3)。
 
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图3
根据个别研究发表的年份进行的荟萃分析。圆圈代表不同年份进行的研究的RR,线条分别代表95%CI
 
根据荟萃分析中所包括研究的可用暴露水平数据以及行业类型,根据暴露水平进行分析,我们将层压塑料制造中的研究分类为“极低”暴露,其中甲醛是在机加工阶段从树脂中释放出的副产品[ 27 ],在纸浆和造纸厂[ 24 ]以及265家丹麦公司中, 每位员工每年使用或制造的甲醛超过1 千克[ 22 ]。这些研究的极低暴露的meta-RR为0.97(95%CI 0.76-1.18)。
 
曝光被列为木材行业进行的研究“低” [ 21,23 ]和服装生产设备[ 26,27 ]。这些研究的meta-RR为1.02(95%CI 0.80-1.24)。最后,在曝光和尸体防腐解剖学家[之间进行的研究被列为“中等-高” 18 - 20 ],在10个美国工厂生产或使用甲醛[ 29](甲醛,甲醛基树脂或模塑料的制造,或甲醛基树脂或模塑料的使用,包括模制塑料产品,装饰层压板,照相胶片和胶合板)以及一次在六家英国化工厂中的使用甲醛的生产或使用[ 28 ]。这些研究的meta-RR为0.87(95%CI 0.72–1.02)。没有证据表明这三组研究之间存在异质性(汇总风险估计之间的p异质性为0.43)。
 
漏斗图的视觉评估(图  4)和Egger检验的结果(P  =  0.056)表明存在发表偏见的可能性,而小规模研究的阴性结果显然缺失了。
 
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图4
研究的漏斗图包括在荟萃分析中。每个点代表一个研究;y轴表示研究精度,x轴表示研究结果
 
一些研究对与时间相关的暴露指标相关的NHL风险进行了评估(附加文件  1:表S2)。
 
几项研究报告了暴露时间的结果。在美国服装工人的研究中[ 26 ],NHL暴露>  10  年的SMR为1.21(95%CI 0.69-1.97),而在一项针对NCI研究的分析中[ 32 ],RR对于>  15  年的RR 暴露为0.98(95%CI为0.49–1.96),在意大利的层压塑料工人研究中[ 26 ] ,暴露 20  年以上的SMR为0.76。
 
四项研究由第一曝光甲醛[时间报告的结果26,27,35,37 ]。在对美国制衣工人的研究中[ 26 ],1963年之前首次雇用的工人的SMR为1.19(95%CI 0.82–1.69),1963年至1971年之间​​首次雇用的工人的SMR为1.11(95%CI 0.53-2.04)。对于1971年后首次就业的工人,SMR为0.65(95%CI 0.08–2.33)(26)。在此研究的后续分析中[ 34 ],在1955年至1962年首次接触甲醛的工人中,包括NHL在内的其他淋巴和造血肿瘤的SMR最高(SMR 1.64; 95%CI不可用),当时甲醛的潜在暴露最高。 。在研究意大利层压塑料工人[27 ]首次就业期间没有趋势。在对英国化学工作者的研究中[ 37 ],1964年以后雇用的工人的NHL死亡率高于此之前的雇员。
 
通过累积暴露甲醛分析均基于所述NCI队列研究报道[在几篇文章30,32,33 ]。特别是,累积暴露高于5.5  ppm-年的RR为0.91(95%CI 0.54–1.52),没有趋势(p  >  0.5)[ 33 ]。根据峰曝光在相同群组也未能检测到与NHL [风险中的剂量-反应关系的分析32,33 ]。
 
讨论区
我们对甲醛暴露者进行的研究的荟萃分析没有提供证据表明NHL总体风险增加(RR 0.93; 95%CI 0.83–1.04)或各种暴露类别或特征的增加。荟萃分析包括11项独立研究的结果以及NHL的死亡率数据,其中一项分析了NHL的发生率。研究人群被用于层压塑料制造,纸浆和造纸厂,木材工业,服装制造设施,防腐剂和解剖学家以及生产或使用甲醛的不同工厂;在不同类型的暴露中未发现风险差异。关于与时间有关的接触指标的数据有限,没有发现任何趋势表明随着接触时间的延长,NHL的死亡风险增加,
 
由于甲醛的高水溶性和反应性,预计甲醛主要在进入部位发挥其毒性。由于其在靶组织中的反应性,甲醛会引起局部刺激,急性和慢性毒性,并具有遗传毒性和细胞毒性[ 40 ]。
 
遗传毒性可能在人鼻组织中的甲醛致癌性中起重要作用,此外,响应于甲醛诱导的细胞毒性的细胞复制可以促进致癌性反应[ 41 ]。甲醛引起白血病的能力存在争议[ 42 ]。提出了三种机制,甲醛可以起到致白血病的作用:(i)直接破坏骨髓中的干细胞(ii)破坏外周血中循环的造血干/祖细胞,以及(iii)破坏原始的多能性干鼻甲或嗅粘膜[内存在的细胞13,43 - 45 ]。
 
NHL包括来自T细胞和B细胞及其淋巴系统前体的多种肿瘤;对循环干细胞的遗传毒性作用可能与甲醛是引起淋巴瘤的原因相一致,并且人们预计鼻区粘膜相关的淋巴组织将处于特别危险的境地。人们也认识到它们通过共同的干细胞与这些肿瘤之间的相互关系,并且恶性转化可能发生在骨髓中前体细胞分化和成熟过程的各个阶段[ 46 ]。有证据表明,早期前体细胞中潜在的细胞遗传异常易导致随后的突变,从而导致特定的淋巴造血肿瘤[47 ]。假设上述致白血病机制具有生物学上的合理性,则不能排除甲醛对循环淋巴细胞或局部淋巴组织的致突变作用的可能性;但是,目前尚缺乏有关如何发生这种情况的证据。
 
基于这些假设,我们决定对相关的流行病学研究进行回顾,以调查职业甲醛暴露与NHL风险之间的关系,但我们没有发现证据表明在暴露于甲醛的不同工人群体中,这类肿瘤的风险增加。
 
我们研究的主要优势是文献搜索的详尽无遗,并且专注于具有特定表型定义的结果,从而排除了分析所有淋巴造血肿瘤(ICD 200–209)或其他组合的研究包括白血病。
 
我们的审查局限性反映了现有研究的局限性。其中包括大多数研究中缺乏对接触的定量评估以及职业接触情况的异质性。我们旨在通过根据暴露水平对研究进行分类来解决后一个问题,并且发现两组之间没有差异。累积的荟萃分析表明,与最近的研究相比,前三项研究的RR较弱。对于这种模式的解释可能包括更高的甲醛暴露强度(假定存在不明确的因果关系),或者在早期研究中更有可能出现更大的偏见机会。发表偏倚的分析进一步支持了甲醛暴露与NHL风险之间没有关联的结论。
 
1979年至1985年在加拿大蒙特利尔进行的一项大型病例对照研究提供了更多证据[ 48 ]。这项研究纳入了3723例患有多种类型癌症的男性病例,其中215例为NHL,与2357例其他癌症和533例人群对照进行了比较。在详细的职业访谈的基础上,一个专家小组通过检查每个工作历史记录并对每个工作进行了三点评估,以评估他们对实际发生暴露的信心,暴露的频率,和相对浓度水平。持续超过5次被定义为“大量” 处于中等或更高水平的频率和集中度,并且专家们可能会或一定会充满信心。经常暴露于甲醛的患病率为15%;包括暴露对象在内的主要职业是木匠和纺织工人。根据受访者的年龄,种族,社会经济地位和自我/代理状态对结果进行调整。NHL经常暴露于甲醛的OR为0.8(95%CI,根据出版物中报道的数据,0.6-1.2; 28个暴露病例);“大量”暴露的风险系数为1.2(95%CI,根据出版物中报道的数据得出,0.5-2.7; 6例)。这些结果未纳入荟萃分析,因为该研究不符合纳入标准。然而,
 
结论
总之,我们没有发现职业性接触甲醛的各种指标与NHL风险之间有任何关联的迹象。
134-302-18889