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甲醛暴露与急性髓性白血病
发布时间:2020-06-15 11:11浏览次数:
抽象
背景与目的:本研究的目的是评估甲醛累积和峰值暴露与急性髓细胞白血病发生之间的关联。材料和方法:使用PubMed和Embase数据库进行全面搜索。我们纳入的研究提供了有关甲醛在白血病发生和死亡风险中的作用的信息。然后,对所选参考文献的全文进行评估,并对纳入研究的参考文献进行检查,以确定其他文章。结果:在本次审查中对信息进行了总结和整理。搜索共获得81篇文章。结论: 文献综述中的发现不支持甲醛是急性髓细胞性白血病的病因的假说。
 
关键词:甲醛,急性髓细胞性白血病,职业暴露,癌症,致癌作用
1.简介
甲醛(FA)是一种化学式为CH 2 O 的有机化合物。它是最简单的醛类。甲醛的安全性非常成问题。它没有剧毒,因为可以摄入许多毫升。然而,FA可能在疾病状态,尤其是癌症进展中具有广泛的影响[ 1 ]。FA已在体内和体外的几种实验模型中显示出诱变作用和遗传毒性作用[ 2 ]。
 
与FA相关的工作相关接触发生在多个不同的领域,尽管风险更大的员工是从事医疗保健领域和木材加工制造的员工[ 3 ]。包括个人护理用品,吸烟,某些药物和环境污染在内的消费品是常见的非职业来源[ 4 ]。最后,FA暴露也具有内生字体。实际上,它作为一种碳基团中间代谢途径的组成在细胞内产生。
 
FA被归类为人类致癌物,其与鼻咽癌的联系已在几项流行病学报告中得到证实[ 5 ]。此外,在2009年,国际癌症研究机构工作组得出结论认为,FA对人类具有致癌性[ 6 ]。
 
2010年,美国环境保护署(EPA)还对FA致癌性的现有证据进行了评估,并确定流行病学支持足以确定FA暴露与鼻咽癌,所有白血病和淋巴造血之间的因果关系。疾病。但是,由美国国家研究委员会组织的委员会确定,EPA 2010的估值不能为因果关系提供可靠的依据[ 7 ]。此外,考虑到流行病学结果和动物数据的矛盾,核监管委员会(NRC)认为,研究这些疾病的病因基础非常困难[ 8 ]。
 
此外,对国家癌症研究所队列最新死亡率的评估表明,“峰值”暴露与急性髓细胞性白血病(AML)有关,但与“峰值”暴露的累积,中位数或比率无关[ 9 ]。
 
最后,在NCI报告中同时描述了AML和慢性粒细胞白血病(CML),并被混合为髓样白血病(ML)。但是,尽管CML和AML都是由髓样干细胞产生的,但与AML和CML相关的危险因素却有所不同,这些多样性引起了这样一个问题,即FA暴露和合并的ML之间的联系是否显示了FA暴露和AML之间的真实联系。
 
2。材料和方法
使用PubMed和以下查询(最新搜索日期,2018年5月28日)完成全面搜索:(#1白血病,骨髓,急性[MH]或前体细胞淋巴母细胞性白血病-淋巴瘤[MH]#2甲醛或“甲基醛”或“甲醛”或福尔马林或甲醛或甲醇#3,#1和#2)。我们找到72篇论文。此外,我们使用Embase和以下查询(最后一次搜索日期,2018年5月22日)进行了研究:(#1白血病,骨髓,急性[MH]或前体细胞淋巴母细胞性白血病淋巴瘤[MH]#2甲醛或“甲基醛”或“甲醛”或福尔马林或甲醛或甲醇#3,#1和#2)。共找到77篇论文。搜索共获得81条文章。在第一阶段,根据明确的标准,两名研究人员对标题和摘要进行了审查,为了规范这项系统的审查。任何分歧都由第三位独立研究人员决定。我们纳入的论文提供了有关FA在急性白血病发病机理,发生和死亡风险中的作用的数据。在下一阶段,对所选文章的全文进行了评估,并检查了所包含论文的参考文献以查找进一步的作品。
 
然后在本次审查中对信息进行了总结和整理。
 
3.结果
Checkoway等。重视NCI队列更新中包含的结果[ 10 ]。他们复制了Beane Freeman等人所说的数据。[ 9 ]使用不同的,更传统的峰定义(表1)对AML与峰暴露的可能关系进行了补充研究。
 
研究的主要特征包括在本综述中。
 
s 年份 学习类型 局限性 结论
Checkoway等。 2015年 队列研究 在最初的研究结束日期之后没有记录工作分配。
受雇超过一年的个体中观察到的AML死亡相对较少,并且暴露于甲醛的可能性最高。
死于AML的员工很少有高峰暴露的,几乎没有人在合理的等待时间范围内达到高峰暴露的 没有关联
张等。 2010年 分子流行病学研究 方法的局限性 甲醛引起的白血病在生物学上是合理的
Gentry等。 2013年 重新分析数据 没有关联
琼斯等。 2015年 定量风险评估 甲醛尚未用作工艺化学品,也不是这些生产线中预期的工艺副产品。
由于缺乏短期峰值暴露的实际监测数据,暴露量度高度不确定 没有关联
Charbotel等。 2014年 文献回顾 仅支持的数据是张的工作 协会
在单独的窗口中打开
从死亡的第一年(1930年至1966年)或队列识别的年份(1934年至1958年)直至死亡,失访或2004年12月31日,总共对25,619名工人进行了监测。他们进行了评估。 997,514人年。在25,619名雇主中,有3478名(13.6%)的就业峰值在2 ppm或更高,低于4 ppm,而2907名(11.3%)的就业峰值在4 ppm或更高。
 
在总队列中未发现累积的FA暴露与所有类型的白血病死亡之间的相关性。然而,由于在参照人群中白血病病例的大量流失(27名工作不到一年的受试者),在工作了一年或一年以上的人群中,与总暴露人群无关的风险增加了-危险比(HR)= 2.44 ; 95%CI,1.08至5.51,受试者总暴露量为0.5至小于2.5 ppm-年,HR = 2.49;95 ppm CI,2.5 ppm-年或以上的受试者为1.13至5.49(P 趋势 = 0.04)。峰值暴露2.0 ppm或更高,至小于4 ppm(HR分别为2.46、95%CI为1.29至4.67和HR = 2.45; 95%CI为1.32至4.52)。
 
在整个队列中,ML(所有形式)与FA暴露总量无关。然而,在一年或一年以上工作的劳动者中,总暴露与反洗钱之间没有统计学上的显着联系。总人群中AML的峰值暴露水平为2.0 ppm或更高至小于4 ppm与AML相关(HR = 2.09; 95%CI,1.03至4.26),类似地工作一年或以上的受试者(HR = 2.49,95% CI,1.01至6.15)。4.0 ppm或更高的峰的HR较弱,但仍增加,趋势没有统计学意义(P 趋势分别为0.06和0.08)。
 
然后,同意他们的数据,AML与总风险无关。
 
然而,这项研究有许多局限性。首先是在第一个研究结束日期之后未核实工作职位;因此,无法计算1980年以后工作的年数。此外,尽管进行了将近一百万人-年的随访,但在从事超过一年的受试者中检测到的AML死亡人数很少,并且接触率最高。 F A。此外,死于AML的受试者中很少有暴露高峰的,几乎没有人在可接受的潜伏时间范围内达到高峰暴露。
 
在一份多样化的报告中,作者描述了计划中的数据,这些数据旨在验证FA暴露是否会干扰中国员工的造血作用并引起与白血病相关的染色体修饰[ 11 ]。这项研究涉及94名工人,其中51名健康受试者被用作对照,而43名暴露于工作站中的FA。从工人的血液和尿液中提取生物样品。对于暴露的员工,在对员工进行至少两次工作场所FA空气暴露检查后,收集样品。还进行了一项调查,以获取有关医疗和职业病史,环境暴露,最新药物以及烟酒消费的数据。进行了生物样品的常规血液和生化测试,以及外周血细胞的培养。
 
他们描述了与健康受试者相比,暴露于FA的员工的红细胞(RBC),血小板,白细胞(WBC)和淋巴细胞数量在统计学上显着减少,并且RBC平均红细胞体积在统计学上显着增加。此外,与健康受试者相比,暴露的雇员中CFU-GM祖细胞的平均集落形成发生率降低了20%,Zhang认为这可能是FA对髓系祖细胞的抑制作用。对CFU-GM菌落的FISH调查仅限于10名高暴露工人(中位暴露量为2.14百万分之一FA),并与12个对照样品进行了比较。研究人员描述了从CFU-GM菌落细胞培养物中获得的中期扩散中单核7和三体8的发生率增加[11 ]。根据他们的数据,张等人。确定的是FA接触可引起造血系统上不利的行动,并通过FA白血病启动是生物学上可能的,虽然作者讨论了他们研究的局限性和需要研究[复制和推广12 ]。
 
实际上,对这项工作中可访问数据的认真审查已经认识到几种方法学上的不足[ 13]。确切地说,尚未证明在暴露于FA的人类受试者的造血干细胞中某些染色体的非整倍性发生在体内。如果我们考虑CFU-GM集落形成的动力学,所评估的非整倍性可能不会在体内升高,而必须在整个细胞体外培养中发生。重新分析结果并不能维持FA和AML之间的因果关系。此外,在后来的研究中,Mundt等人。对Zhang的研究进行了线性回归分析。结果显示,白细胞,粒细胞,血小板和红细胞计数的差异与暴露无关。在接触甲醛的工人中,未发现个体平均甲醛接触估计值与非整倍性频率之间的关联[ 14 ]。
 
然后,Gentry等。发现FA暴露与染色体畸变之间没有恒定的统计学显着关联[ 13 ]。在体内测试或动物模型中尚未观察到造血干细胞中的姐妹染色单体交换(SCE)或微核细胞。
 
然而,在一项研究中,评估了FA工厂的18名非吸烟工人(平均暴露时间8.6年)和16名暴露于FA的非吸烟服务员的鼻黏膜细胞微核频率和外周淋巴细胞SCEs在舞厅。对照组中无职业接触的非吸烟组(n = 23)被用作对照。车间的8小时时间加权平均(TWA)甲醛浓度为0.985 +/- 0.286 mg / m 3,车间的最高暴露浓度为1.694 mg / m 3,甲醛的最高暴露浓度为0.107 +/- 0.067 mg / m 3。宴会厅(TWA 5小时)。工人鼻黏膜细胞中每千个细胞的微核频率高于对照组(2.70 +/- 1.50对1.25 +/- 0.65,p<0.05),观察到工人组外周血中SCE的频率更高(8.24 +/- 0.89对6.38 +/- 0.41,p <0.05)。然而,这些细胞既不是造血干细胞,也不是造血干细胞的生理替代品[ 15 ]。
 
在一项多样化的工作中,琼斯等人。创建了工作暴露矩阵(JEM),并为六名员工诊断出的肿瘤(三种反洗钱,两种急性淋巴母细胞性白血病,一种非霍奇金淋巴瘤)重新创建了几种物质的可能暴露[ 16]。使用此JEM,可以识别潜在的累积联系量。两种不同的方法被用来评估每个工人的肿瘤是否与职业接触有关。第一种方法是使用毒性值来评估与潜在暴露于特定物质有关的终生肿瘤风险。所采用的毒性包括源自美国EPA综合风险信息系统的吸入单位风险值,以及来自“电离辐射的生物效应”模型的与电离辐射相关的终身归因的癌症风险。第二种方法是就半导体行业中描述的类似肿瘤的风险分析现有的流行病学研究,
 
他们确定了两名工人可能接触了已知的,可能的或可能的人类致癌物,并与他们的特定肿瘤有关。但是,这些员工可能受到这些因素的影响类似于室外环境浓度。在这项研究中,工作场所暴露于公认的造血致癌物与工人肿瘤的发生之间没有关系被证实。
 
此外,FA尚未用作工艺化学品,也不是这些生产线中预期的工艺副产品。最后,在这项研究中,造血系统疾病与峰值暴露有关,但是由于缺乏短期峰值暴露的实际监测数据,这种暴露量非常不确定。
 
最后,在对Charbotel等人的文献进行的批判性评论中,人们确定,荟萃分析的结果支持AML与FA的联系[ 17 ],尽管唯一支持的数据是Zhang的工作[ 11 ]。
 
4。讨论
淋巴瘤和白血病是由多种肿瘤诱导剂引起的最常见的肿瘤形式之一。在人类研究或动物模型的66个2A组因子中,有至少10种易于诱发人类淋巴瘤或白血病的证据[ 18 ]。
 
FA是一种化学试剂,主要结合多肽和蛋白质中的巯基和N端伯胺基。FA可以与DNA结合,形成单加合物和DNA-DNA交联键[ 19 ],以及DNA-蛋白质交联键,已证明与其遗传毒性和细胞毒性作用有关[ 20 ](图1)。FA迅速以非酶促方式与还原型谷胱甘肽(GSH)结合,产生S-羟甲基谷胱甘肽,半硫缩醛加合物,可通过FA脱氢酶和S-甲酰基谷胱甘肽水解酶在多步反应中转化为形式,释放出游离GSH。
 
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图1
可能的甲醛(FA)遗传毒性和细胞毒性作用。
 
FA已在体内和体外的几种实验模型中显示出诱变作用和遗传毒性作用[ 2 ]。在体外,已显示它可引起哺乳动物细胞和细菌的突变以及染色体畸变。在小鼠模型中,DNA加合物,微核,和DNA-蛋白质交联已经在曝光部位被检测到,但FA来源的DNA加合物还没有在骨髓(BM)[被视为21,22 ]。
 
不存在在BM FA来源的DNA加合物的可能是一个标志,通过FA一代白血病不是生物学上可能[ 23,24 ]。然而,最近,已经出现了已在毒性注册显著增强件几个研究,氧化损伤,并在暴露于FA [小鼠骨髓的DNA损伤25,26 ](表2)。在人类受试者中,暴露于FA的雇员已被描述为增加了淋巴细胞中DNA-蛋白质交联和结构性染色体突变的发生率[ 27 ]。
 
动物模型研究的主要特征。
 
s 动物模型 结论
Moeller等。 2011年 食蟹猕猴 连续2天每天暴露于1.9和6.1 ppm的[(13)CD(2)]-甲醛的动物的骨髓中,发现其DNA内源性N(2)-羟甲基-dG加合物
Lu等。 2011年 老鼠 在暴露于15.2 ppm [(13)CD(2)]甲醛的大鼠的骨髓中未检测到外源性加合物。
Katnelson等。 2013年 老鼠 每周10天,每周5天,每天4h 吸入甲醛蒸气(12.8±0.69 mg / m 3)吸入,引起差异的WBC计数和骨髓微核计数变化。
Ji等。 2014年 培养的小鼠造血干/祖细胞 FA明显诱导红系祖细胞中的小鼠微核
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根据近期工作中提供的数据,有人认为暴露于FA导致的白血病可能通过以下过程之一发生:骨髓中干细胞的直接损伤;对循环血液干细胞的伤害;或多能干细胞的损伤[ 28 ]。另一方面,通常认为造血系统疾病具有多因素病因,涉及遗传和环境因素,因此仅暴露于FA可能无法引发白血病。
 
5。结论
已经提出了许多产生可变结果的先前分析,这可能是由于多种方法所致,显示了已发表研究之间的接触异质性和有效性。在我们的综述中,我们同时介绍了流行病学研究以及毒理学和力学证据。我们对文献数据的分析没有为甲醛导致急性白血病的假说提供支持。实际上,除了张的作品[ 11],我们已经检查并纳入我们评论的研究似乎并未揭示暴露于FA与急性白血病之间的因果关系。关于甲醛暴露与癌症之间关系的流行病学证据的最新综述确定了FA接触与鼻咽癌和淋巴瘤之间的因果关系和显着的剂量反应关系,但是,尽管职业性甲醛患者应考虑淋巴造血系统恶性肿瘤,包括白血病。暴露,还需要其他证据来确认甲醛暴露与癌症之间的关系[ 29 ]。
 
但是,我们的审查有一些局限性。关于FA在人类受试者中的作用的论文有限,有些论文包含的患者数量有限,并且采用横断面设计。此外,大多数研究都包括目前的方法学偏见。
 
必须探索替代的解释,以了解暴露和未暴露工人的组合群体之间的关联,而基于偏离方案的方法,也需要解决7号和8号三体流行率调查结果的可疑推论价值[ 30] ]。FA的致癌作用的未来研究可能会使用新颖的传感系统,这些系统可能适用于实时环境和工作场所监测[ 31 ]。这些新方法还可以使对剂量-反应相关性存在的分析更加确定。最后,需要在大型的前瞻性队列中进行更多的研究,以确认FA暴露是否会影响急性白血病的发展。
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